Nacido en Illinois, sus trabajos fueron nominados en dos ocasiones más para este galardón, siempre en la categoría Mejor drama: en 1983, por True West, y al año siguiente, por Locos de amor, que Shepard llevó luego al cine, encargándose del guion y del papel principal, en un filme dirigido por Robert Altman.

Estaba considerado por muchos como el dramaturgo vivo más destacado de los Estados Unidos. Fue uno de los artistas más influyentes del teatro off en Broadway. 

Shepard tuvo una amplia y celebrada carrera tanto en el cine como en las tablas. Protagonizó películas como El informe Pelicano, El enemigo está dentro, Blackthorn, Mud, Agost, Diario de una pasión o Frío en julio, entre otras.

Uno de sus últimos trabajos fue Bloodline, una exitosa serie de Netflix.

Tenía tres hijos, fruto de dos matrimonios, el último de ellos con la actriz Jessica Lange, con quien mantuvo una relación de 30 años. Se separaron en 2009.